甲真菌病治疗指南
甲真菌病治疗指南
虞瑞尧 解放军总医院皮肤科
王瑞礼 北京大学第一医院皮肤科
甲真菌病治疗指南(Guidelines fortreatment of onychomycosis由英国3位医学真菌病学专家,DT Roberts,MD Taylor和Je主笔,在皮肤科大夫的支持下由英国皮肤科医师协会制定,主要是指导甲真菌病的临床治疗。
一、前言 甲真菌病是一种常见皮肤病,据英国大样本卷调查10000群众中发病率为2.71%。更近的芬兰和美国真菌学对照调查表,检出发病率在7%~10%之间。本病在公共场所的发病率增加,更新、更有效的抗真菌药物的问世,导致了在医院里和诊所治疗的极大兴趣。然而,开始治疗之前常未获得真菌感染的证据,培养出来的病原菌是原发性还是继发性常被混淆。不同的致病真菌要用不同的抗真菌药治疗,但在处方时常无根据。
二、定义 甲真菌病是一种甲组织内真菌感染包括皮肤癣菌、非皮肤癣菌性霉菌、酵母菌(主要是念珠菌属),80%病例为趾甲真菌病,皮肤癣菌中主要为红色毛癣菌,它占病例数的90%以上。甲真菌病分为5型:远端侧位甲下甲真菌病(DLSO)、近端甲下甲真菌病(PSO)、表浅性白色甲真菌病(SWO)、念珠菌性甲真菌病(CO)和全营养不良性甲真菌病
(TDO)。
(一)远端侧位甲下甲真菌病:DLSO占病例的绝大多数,常由皮肤癣菌感染,它侵犯甲下皮,常从甲侧缘开始,虽然甲板不是开始即先受累,但向近端甲床蔓延,结果甲下角化过度和甲分离。DLSO可以仅限于甲的一侧或向后蔓延侵犯整个甲床,进行性地一直侵犯到甲后的甲皱襞,甚至于甲板变得很脆可以碎裂,经常由于创伤引起。然而甲板毁坏可能是有溶角质性的皮肤癣菌侵蚀角质脱落的结果。检查患甲周围皮肤常可以证实有足癣。趾甲感染是否先有指甲皮肤真菌感染不好估计,因为甲肥厚的类似表现并不象通常所见。
(二)表浅性白色甲真菌病:也常由皮肤癣菌感染引起,但以须癣毛癣菌为常见,它远比DLSO少见,它仅侵犯甲板表面而不侵犯甲床,颜色为白色,而不是乳白色,甲板表面呈显著剥脱。甲分离更不常见,不象DLSO那样不经常侵犯足部皮肤。
(三)近端甲下甲真菌病:PSO不伴有甲沟炎,由皮肤癣菌引起不常见的甲下真菌感染类型。它常与伴发的疾病有关:如免疫抑制患者,特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者、周围血管病、糖尿病患者可出现此种类型的皮肤癣菌感染。
(四)念珠菌性甲真菌病:CO为念珠菌感染甲板,它有4个渠道感染:1慢性甲沟炎继发性甲营养不良:2远端甲感染;3慢性黏膜皮肤念珠菌病(CMCC);4继发性念珠菌病。手指慢性甲沟炎常发生在从事水湿职业患者,甲后皱襞水肿发生于继发性慢性水的浸渍,是对某些食物过敏反应或者由于甲小皮从甲板上分离,丧失防水特性,微生物即酵母菌和细菌两者侵入到甲小皮下面形成后甲皱襞水肿,进而侵入到角层下。在甲母区域有感染和发炎,甚至会导致近端甲营养不良。
远端念珠菌甲感染很少发,所有病例均患有Raynaud征或其他血管功能不足疾病。为什么下面的血管问题甚至一开始即有甲分离或酵母菌感染会发生甲分离还不清楚。在某些情况下CO在临床上不能与DLSO鉴别,因为它不侵犯趾甲。典型、轻度甲下角化过度有助于诊断。
CMCC为多因素导致细胞介导免疫功能缺陷,临床上有严重不一的免疫抑制征,严重的病例甲板变得非常肥厚,甚至于可发生念珠菌性肉芽舯,此种病例常侵犯黏膜。
继发性念珠菌性甲真菌病发生在其他疾病侵犯到甲板,如常见于银屑病。
(五)全营养不良性甲真菌病:TDO是上面各类型甲真菌病进行性发生甲营养不良,甲板完全被毁坏。
三、诊断 下面的标准是由Evans和Gentles所制定,治疗不能单独依靠临床诊断上,虽然所有病例中50%甲营养不良是由真菌引起,但并不经常能确切鉴定这些病例。治疗必需长期和足够时间让甲板完全长出这样才能获得成功。趾甲治疗大约12个月完全长出,指甲6个月完全长出。临床验证要等到这个结果时间太长,对任何病例治疗不一定都会成功。
如果诊断未能证实,那么治疗不会好转,不可能说明治疗失败。抑或最初诊断有误。虽然诊断实验费用较高,但比不恰当、不必要的治疗相比要少。
实验室诊断包括取甲屑标本做显微镜检查找真菌菌丝或孢子和真菌培养确定致病真菌。成功的真菌检查结果取决于采取标本的质量,例如实验室检查者的经验、实验室的水平如何,甲屑标本中的微生物、培养皿中的微生物不是腐生的污染菌。
送皮肤癣菌性甲真菌病标本应从原发病的甲床上取材,而不是从甲板上取材,甲下碎屑要从感染的近端刮取会得到更高的阳性率。DLSO的标本可以从甲板下面取,为此目的要用小的牙科刮匙操作。如果发生甲分离取材要修剪病甲采取病甲内的标本和甲床一些角质物,要刮取较多的标本以满足实验室要求,因为真菌成分在标本中相对贫乏。SWO真菌侵犯甲板表面,可以直接刮取标本作检查。PSO比较少见,要多次用钝解剖刀刮取标本。做甲真菌病病理学检查用环钻取活检标本,必要时要取到厚的甲板和甲床。刮取的标本放在载玻片上,滴上20%氢氧化钾溶液,静侯15~20min让其自然融化标本再作镜检,滴上Parker兰黑墨水可以更清楚地看到菌丝。没有经验的检查者会把角质细胞的细胞壁误认为是菌丝,对标本的检查一定要仔细,因为在碎屑标本中菌丝的数量是很少的。
把标本接种到沙氏葡萄糖琼脂培养基通常要加抗生素,培养皿放置在28℃温箱中,皮肤癣菌生长较慢,至少要3周,超过3周不长菌落可以判为阴性。
直接镜检可以由临床医生操作出结果,也可以由有经验的技术员来操作。然而甲真菌病标本显微镜检查很难,要由有良好基础的人来操作。真菌培养经常可以出结果,要由有经验的人来作真菌培养。因为有时解读培养结果容易发生错误。在英国有许多治疗失败的病例由于不正确的诊断,因为它仅基于临床诊断,他们没有进一步做到要依靠可信的实验室报告。
组织学检查不太需要,它只用于其他各种原因引起的甲营养不良,例如要注意除外银屑病。常规的念珠菌培养,但偶见于甲真菌病的致病菌。
四、治疗理由 虽然皮肤癣菌性甲真菌病是持久地发展着,某些临床医生认为是个美容问题,治疗意义不大,老年人甲真菌病会发生并发症如蜂窝织炎,又如糖尿病或周围血管病,甲真菌病它们会进一步发展到肢体,这些并发症虽不常见,但有时很严重。高发病率的甲真菌病令人很难进公共浴池而成为传染源,例如甲板中的碎屑很容易地散落在地板上很难不被传染。因之为了减少传染者的数目要求有效地给予治疗后减少疾病的流行。最后甲真菌病成为医学咨询的重要原因,也可能丧失工作。
不能把甲真菌病看作微不足道的疾病,它必需得到治疗以防发生并发症,既有利于公共卫生也有利于提高患者的生活质量(Quality of life,QoL)。
五、治疗
(一)前言 可以采用局部或系统药物来治疗甲真菌病,治疗最后要用显微镜检查和真菌培养证明达到根治。这个判定是在研究终点是实质的首位的,而临床好转或治愈是基于对临床甲板异常状态最终的评分系统结果。许多介绍成功的根治真菌不在乎先前感染真菌甲营养不良变成甲板正常,这种甲营养不良既可有甲真菌病引起,也可由甲创伤引起,从它们中分离出来的象酵母菌或霉菌可能是继发病菌也可能是腐
生菌。在临床研究中真菌学治愈率只有30%,它比临床治愈率更可靠,而临床治愈率在50%以下。甲真菌病治疗的临床实验常把真菌学治愈率报高,这样把治疗的有效率提高了。患者更多地把临床上甲板的好转比真菌的根治看的更重。询问患者治疗终点的满意度只注重临床,而很少关注于真菌学治愈率。这种根治是基于评分系统认为是治愈了。实际上甲板内还贮存着真菌。口服治疗比外用治疗成功率更高。外用治疗只用于SWO或非常轻的早期DLSO,或口服治疗禁忌者。
(二)局部治疗 有许多种外用抗真菌药出售,有的为处方药,有的为非处方药(OTC)。这些有效的外用抗真菌药分别属于咪唑类、丙烯胺类、多烯类或含有某些化学成分的抗真菌药。它含有抗真菌、抗感染、角质溶解剂如苯甲酸、过氧苯甲酰、水扬酸和十一烯酸酯等,有些产品只用于治疗甲真菌感染。剂型有甲漆剂(nail lacquer),甲涂剂(nail paint)和甲溶液涂在病甲上。它们有4种商品(表1),没有文献介绍水扬酸
和十一烯酸酯治疗甲真菌病,不能推荐它们。、
外用和口服抗真菌药联合疗法(combination therapy)可以提高治愈率,缩短口服抗真菌药的疗程。新的研究结果尚无最后结论。一篇研究比较特比萘芬和阿莫罗芬联合和单用特比萘芬的疗效比较,因为它不能做盲法,所以还不如做良好的对照、双盲研究。联合疗法尚需继续研究。
虽然还没有进行过一种外用抗真菌药与另一种外用抗真菌药作有对照的疗效比较,但是阿莫罗芬甲漆剂比其它外用治疗药更有效。
(三)系统治疗 经批准治疗甲真菌病的口服药只有3种(表2)。另有二种可口服药物酮康唑和氟康唑没有批准治疗甲真菌病。酮康唑可用于某些酵母菌侵犯甲顽固病例,但不能用于治疗皮肤癣菌性甲真菌病,因为它有肝毒性问题。氟康唑主要用于阴道念珠菌病或系统性念珠菌病。虽然它有抗皮肤癣菌的活性,但其用量、疗程均不清楚。这些工作还需要重新做起。
灰黄霉素(Griseofulvin):由葛兰素史克公司生产,弱抑菌性,它的作用是抑制核酸合成,阻断分裂和抑制细胞壁合成。口服片剂。它批准的适应症只有治疗儿童甲真菌病。推荐剂量为年龄1月和以上儿童,每日剂量10mg/kg,需要吃脂肪食物以提高其吸收和有利于生物利用度。成人推荐剂量为每日500mg,指甲真菌病服药6~9个月,趾甲真菌病服药12~18个月。
指甲真菌病真菌学治愈率大约为70%。趾甲真菌病真菌学治愈率只有30%~40%,令人失望。常规推荐的每日500mg治疗甲真菌病剂量太小,经常采用每日1000mg,但对趾甲真菌病的治愈率也未见提高。虽然灰黄霉素价格便宜,但治愈率低,常需要进一步治疗。这样它的价格/效果比相对还是高的。二种最新的抗真菌药特比萘芬和伊曲康唑经直接镜检的组织学检查比较灰黄霉素治疗的效果不如它们,因之不太选用灰黄霉素来治疗甲真菌病。副作用包括恶心、发疹率为8%~15%,禁用于孕妇。厂家告诫男人要想和妻子生儿育女要在服药6月以后。
伊曲康唑(Itraconazole,Spornox)由Janssen-Cilag公司生产。抗真菌谱包括酵母菌、皮肤癣菌和某些霉菌。在体外抗皮肤癣菌的活性不如特比萘芬,其MIC比特比萘芬高10倍,它的MFC比MIC也大10倍。虽然它是抑菌性药,但加大剂量也可达到杀菌浓度。
特比萘芬和伊曲康唑两者对甲从服药后血浆中消除时间都很长,基于此特性提出了伊曲康唑新的间歇,冲击(intermit-13 tent,pulses)治疗方案治疗甲真菌病。
特比萘芬和伊曲康唑对皮肤癣菌性甲真菌病比灰黄霉素有更大的疗效,因此对皮肤癣菌性甲真菌病首选特比萘芬或伊曲康唑,不选用灰黄霉素。
批准用量(FDA)特比萘芬治疗指甲真菌病每日250mg,6周;治疗趾甲真菌病12周。伊曲康唑连续治疗每日200mg,12周;改用冲击疗法每日2次,每次200mg,每月服药1周,停药3周,指甲真菌病服用2个疗程,趾甲真菌病服用3个疗程。
过去类似的这种研究没有提供两药质量相当的证据,这些试验包括直接的双盲试验,甚至有指导性的研究,它们有不同的临床学、真菌学和随访时间而受到影响。一般来讲纳入研究的患者必需要有真菌直接镜检和真菌培养两者均为阳性。真菌学治愈的定义是直接镜检和真菌培养均为阴性。临床治愈标准是很难解释的,因为甲先前的感染是不知道的,特别是趾甲真菌病更难,只有创伤才可能促进发现甲真菌病。
随访时间短,不好解释哪个药最好。停药后的随访最少48周,甚至需要72周。这种治疗方法加上有效的药物可做到较低复发率的可能性。
发表了许多特比萘芬与连续伊曲康唑治疗甲真菌病的比较研究,多数研究证明特比萘芬比伊曲康唑效果要好,然而只有2个特比萘芬与伊曲康唑冲击疗法的比较研究较好。第1个特比萘芬每日250ng,16周;伊曲康唑每日400mg,每4周服药1周,16周,也有特比萘芬每日500mg,每4周服药1周,16周,该研究仅有20例患者,样本较小。此方案在英国没有被批准,比较结果无显著性差异。更近一些大样本的研究充分比较特比萘芬250mg,每日1次,3或4个月;伊曲康唑每日400mg,4周
服药1周,3或4疗程,120例患者分在各个组,随访72周,其研究为双盲、安慰剂对照,证明特比萘芬每日250mg,3~4月的疗效优于伊曲康唑每日400mg,3~4个冲击疗法的疗效(推荐力度为A,证据级别为I),第二个冰岛151例甲真菌病进一步研究采用长期治疗,5年盲法,前瞻性随访研究,经第2次治疗记录,研究结果真菌学治愈率74例特比萘芬组为46%,而77例伊曲康唑组只有13%,真菌学和临床复发率伊曲康唑组为53%和48%,明显高于特比萘芬组的23%和21%(推荐力度A,证据级
别I,此乃著名的L.I.ON Study)。
近代系统性复习支持特比萘芬口服治疗趾甲真菌病具有明显优越性,有些文章附加许多研究指标,常用不完整的“临床治愈率”。
酵母菌感染治疗许多酵母菌感染特别是伴有甲沟炎可外用治疗。消毒剂可用于甲近端部位,清洁甲层下,这样可使甲角层下面的间隙消毒。理想外用消毒剂应为广谱、无色、无味,它们要用到甲层下无贮菌间隙到治愈要数月,再换用咪唑类洗剂加用抗菌洗剂治疗有效。
伊曲康唑可用于治疗酵母菌侵犯到甲板的CO更有效,它与治疗皮肤癣菌性甲真菌病剂量一样,即每日400mg,每月1周,治疗指CO需要2个疗程。念珠菌侵犯趾甲很少见,如要治疗需要用3~4个疗程。
非皮肤癣菌性霉菌性甲真菌病:许多腐生菌性霉菌可侵犯甲,以短帚菌(Scopulariopsis brevicaulis)比较常见,但它也可为继发性病原菌。可口服抗真菌药治疗。首选特比萘芬治疗,其效果与皮肤癣菌性甲真菌病一样好。文献上也支持用特比萘芬。美国和欧洲外用环吡酮甲漆剂(cyclopirox nail lac-quer)治疗,英国还没有批准。将甲板拔除后再口服抗真菌药,治疗期间甲再生恢复到正常甲板可能是最好的方法。
(四)治疗失败 虽然证明特比萘芬是治疗皮肤癣菌性甲真菌病最有效的药物,但在所有研究中还有20%~30%失败率。治疗失败有许多原因,包括依从性差、吸收差、免疫抑制、皮肤癣菌发生耐药性和甲生长为零。最常见失败的原因是药代动力学,文献上还描述甲下产生皮肤癣菌瘤(dermatophy-toma)。形成皮肤癣菌瘤后大量真菌紧密聚结为团块,在这种情况下阻止抗真菌药物穿透进去,从而达不到相应的浓度。针对皮肤癣菌瘤病例在治疗前先局麻将病甲切除治愈率可高达100%。但多数病例不需要这种治疗方法,最好看准皮肤癣菌瘤将导致失败的病甲部分清除后再口服药物治疗。近来出现了长期随访的治疗报道,真菌学检查在治疗12~24周后仍为阳性,其预后较差。或者再治疗,或者更换另一种抗真菌药,但这一工作尚需进一步肯定。治愈率不论短疗程、长疗程要避免矫形外科和足外科的影响因素,应避免外伤,尤其是拇趾的外伤。
六、总结性结论
在感染未得到真菌学证实前不要开始治疗;迄今为止,皮肤癣菌仍然是常见致病菌;酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌的培养结果,应对不同个例进行仔细分析,大多数情况下,酵母菌可能是继发性感染,霉菌和腐生菌感染前常先有甲损伤;外用抗真菌药疗效低于口服抗真菌药,只适用于SWO或轻症远端甲下甲真菌病患者;对皮肤癣菌性甲真菌病,特比萘芬在体内、体外均优于伊曲康唑,因此特比萘芬应该作为一线药物,伊曲康唑可作为第二选择;指甲真菌病治愈率可达80%~90%,趾甲真菌病治愈率可达70%~80%。治疗失败的病例应仔细分析。对这些病例应考虑换另一种抗真菌药与拔甲联合、更长疗程直到甲板长出来为止
儿童白色念珠菌感染：伊曲康唑5毫克KG，酸性饮料和与食物同服可提高疗效。伏立糠唑2-4mg/kg，如6月-2岁需要加倍剂量。对孕妇伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑均需避免使用。泊沙康唑不能用于念珠菌感染。
非粒细胞减少性念珠菌感染
粒细胞减少者：
